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ＳＳＫＵ　
特定非営利活動法人　　 Japan Spinal Cord Foundation
日本せきずい基金ニュース
No. 20
　　　　　　　　－【目次】－
●　国際脊髄研究基金リサーチミーティング

●　ライフETCカードでせきずい基金に募金を

●　講演会報告「QOLを高める呼吸療法」

●　脊髄損傷後疼痛治療の展望

●　疼痛調査にご協力下さい

●　インフォームド・コンセントとは何か

●　頚髄損傷者などへの在宅就労支援

●　神戸製鋼ラグビー部よりチャリティ募金


[研究動向]
国際脊髄研究基金（ISRT）
第5回リサーチ・ネットワーク・ミーティングから

▼　国際脊髄研究基金は、1981年、脊髄損傷による麻痺の治療を唯一の目的として各種研究を助成するために、ロンドンに設立された。その目的は脊髄損傷治療研究のために募金を募ることであった。国際脊髄基金は、そうして集めた資金をもとに、脊髄再生を中心に脊髄研究を推進するために、この問題の重要性を訴える啓蒙活動、研究プロジェクトへの助成、一層の募金活動を、国際的に展開してきた。その活動の主眼は次の点におかれている。即ち、国際的にこの分野の第一線級研究者の研究成果を結びつけ、これらの研究者の協調体制を作り上げていくこと、最新の研究情報を医療関係者と脊髄損傷当事者に提供していくこと、研究成果を出来るだけ速やかに安全に臨床での治療に生かせる体制を作るよう関連当局に働きかけていくことである。

　このような活動の中で、３年に一度開催される「国際脊髄研究シンポジウム（リサーチ・ネットワーク・ミーティング）」は、これらについての最新の成果を発表しあい、主要論点について討議するもので、その内容は回を重ねるごとに充実してきた。　昨年（2002年９月）に開催された第５回ミーティングでは、近年急速な進展を見せる研究の成果の発表とその様々な側面からの討議が行われた。

　「国際脊髄障害学会」の公式機関誌、Spinal Cord 誌（2003年８月号）に、その概説論文が掲載されている。この論文をもとに、第５回ミーティングでの主要論題の概要を紹介したい。
（要約・註：阿部由紀）


　脊髄治療に向けて

　2002年９月６、７日、ロンドンで開催された国際脊髄研究基金（ISRT）の第５回研究ネットワーク会議（リサーチ・ネットワーク・ミーティング）は、脊髄損傷研究にかかわる臨床医、国際的に著名な科学者から研究生まで、多くの研究者の参加を得て、脊髄研究全般にわたるテーマについて討議され、好評のうちに終了した。ＩＳRＴの助成金を受けた研究者や、ＩＳＲＴが招待した講演者によって貴重なデータが提供され、それを巡って価値ある討議が行われた。

　会議の冒頭で開会の辞を述べた英国科学・技術開発相のセンスベリー（Sainsbury）卿は、その挨拶において、この分野への政府の資金拠出が決して十分ではない中で、「国際脊髄基金（ISRT）」が果たした先駆的役割とその脊損医療における重要性を高く評価した。

　ＩＳＲＴ科学委員会の議長であるＪ.フォーセット（James Fawcett）教授は、最近の研究の総括的解説を行い、脊髄再生基礎研究の最近の流れにおけるハイライトを解説した。その主な論点は、第一に、Nogoかコンドロイティン硫酸塩プロテオグリカンによって軸索再生が阻害されることの予防、第二に、神経成長因子や神経栄養因子、細胞内信号回路を操作することにより神経細胞の成長を刺激し促すこと、第三に、鼻腔粘膜のグリアか胚由来の脊髄神経を用いて、損傷部の架橋を試みること、第四に、その他、いくつかの先進的研究であった。会議では、これらのテーマに関する討議に、多くの時間が割かれた。

　神経再生医学の急速な進展の過程で明らかになってきた、今後クリアさるべき諸問題が多く取り上げられている。焦点を当てられた幾つかのテーマについて、要約整理して見よう。



註① 軸索再生の阻害：中枢神経はニューロンとグリア細胞からなり、ニューロンは信号伝達を担い、グリアは、ニューロンの生存環境や信号伝達環境を支え、整える機能を担っていると考えられている。ニューロンからニューロンへ信号を伝えるのは、ニューロンから延びた一本の長い神経突起であり、軸索と呼ばれる。この軸索はミエリン（髄鞘）と呼ばれる絶縁作用を持つ蛋白質（オリゴデントロサイト）で被覆されている。ニューロンや軸索が損傷されると、軸索の再生を阻害する蛋白質がミエリンやグリアから放出され、再生が不可能となる。このような阻害因子として知られている蛋白質が、Nogoやコンドロイティン硫酸塩プロテオグリカン、後出のMAG、OMG、等である。近年の再生研究では、この阻害因子をブロックすることが重要なテーマになってきた。
註② 神経成長因子：NGF。神経軸索の伸長及び神経伝達物質の合成促進作用、 神経細胞の維持作用、細胞損傷時の修復作用をもつ蛋白 質。
註③ 神経栄養因子：NTF。神経系の発生、機能、再生を制御する重要な細胞外因子の蛋白質群。 損傷神経の保護効果もある。グリア細胞由来のものはGDNFと呼ばれる。
註④ 鼻腔粘膜細胞：あるいは、嗅細胞。成人生体にあって、ES細胞、幹細胞同様に 未分化細胞を持っており、ニューロンへ分化可能な細胞とされる。


　軸索再生阻害の予防をめぐって

　胚由来の脊髄のニューロンは成人由来のものより再生能力が高い。再生能力の減少は中枢神経におけるミエリンの形成による。ミエリンは生体外（試験管内）研究において、神経突起の枝の成長を抑制するいくつかの分子をもっていることが確認されている。

　Lisa Schnell博士 (チューリッヒ大学）は、ミエリン由来のNogo-A抑制因子の理解に関する最近の詳細な知見を報告した。この神経細胞膜貫通型蛋白質は一般に中枢神経のみに存在する。同博士は、末梢神経のミエリン内にNogoを発現させた遺伝子操作マウスを作り出し、Nogo-A抑制因子の作用効果は、ニューロンの再成長を完全に阻害するというよりむしろ遅延させるものである、と結論づけている。このことは、Nogo-Aの抗体投与が治療法に組み合わされる必要があることを示唆している。Nogoの多様なフォームを欠落させたノックアウトマウスを観察したZheng博士（スタンフォード大学）の研究もこのことを支持している。

註⑤ ノックアウトマウス：特定の遺伝子を破壊したマウス。 疾患モデルとして、また遺伝子発現の解析手段として使われる。

　突然変異操作を受けたマウスのあるものは胚性幹細胞に致命的影響が認められるが、その他のあるものは野生の普通のマウスと区別がつかない。いささか驚くべきこの観察結果の理由を同定することは、一つの挑戦であろう。阻害因子が中枢神経系における神経の再成長に及ぼす影響のすべての範囲を解明する手係りとなるだろう。

　中枢神経系では、消失した蛋白質にかわって他の蛋白質がその機能を引き継ぐということが、しばしば説明される。ミエリンはNogo-Aのみでなく、ＭＡＧやOMgp（ともにミエリン由来の軸索伸長阻害因子）をもっている。Zhigang博士（ハーバード大学）の研究によれば、これらは神経細胞膜にある同じシグナル蛋白質（NgR）と相互作用する。

　従って、むしろ単一の阻害分子を取り上げるのではなく、NgRシグナリング回路を阻害する小さな阻害分子を全て同定することによって、すべての抑制因子の影響を同時に中和し相殺する方法を提供できるようになろう。


註⑥ NgRシグナリング：細胞膜上にあって、Nogo類一群の蛋白質に親和性の高い蛋白質がNgR（Nogo　recepter）と呼ばれる。この受容体を介してのシグナル授受がNgRシグナリングである。（註⑧も参照）

　一方、成人の中枢神経系において、軸索再生がうまくいかないのは、ただミエリン関連抑制因子のみから帰結するわけではない。ニューロンはアストロサイトとともに培養されたとき、ニューロンそれ自体に固有の変化によって神経突起を伸長させることができなくなるからである。〔軸索を被覆するミエリンはグリア細胞のオリゴデントロサイトによって産生され支えられている。オリゴデントロサイトが他のグリアのアストロサイトに置き換わるとミエリンは産生されず、軸索は再生出来なくなる。〕


　神経成長因子・神経栄養因子、細胞内信号回路の操作をめぐって

　胚性神経と成人神経を比較すると、両者の差異の原因となっているのはシグナル分子であるという手がかりが与えられる(Derryck Shewan博士、ケンブリッジ大学)。薬理学的操作は、細胞内シグナリングにとって鍵をなす。たとえば、生体外（試験管内）研究からの結論に寄れば、 環状ＡＭＰを増やし、細胞内小包からのカルシウム2+の放出をブロックすると、成人ニューロンの 軸索伸長が促進される。

　David Becker博士 (ロンドン大学)は、遺伝子治療に使われるアンチセンス剤を使用することによって、損傷ニューロンから近傍の健康な細胞への壊死シグナルの発信におけるギャップ結合の役割の重要性を示した。ギャップ結合を通じてのシグナル授受の削減は、損傷の拡大を限定し、そして恐らくはグリア瘢痕の形成を抑制し、脊髄白質に危害が及ぶのを免れさせる可能性がある。


註⑦ シグナル分子：生体は、細胞内、細胞間のシグナルの発信と受信によって、 分化、成長、成熟を繰り返し、生命を維持している。シグナル伝達を担っているのは、様々な分子であり、分子活動が引き起こす電気信号である。どのようなシグナルの授受が行われるかは、細胞の特質や分子のタイプに依存する。カルシウムは神経細胞における代表的な伝達物質である。
註⑧ ギャップ結合：生体におけるシグナル伝達は様々な方式で行われるが、細胞結合はその重要な方式である。 細胞結合には、 幾つかのタイプがあり、ギャップ結合もその一つ。隣接する細胞膜に、細胞間の隙間（ギャップ）に突き出ているコネクションという蛋白質構造があり、細胞相互間の開いたチャンネルを形成している。このチャンネルを通じてシグナル伝達物質が細胞間を流出入する。
註⑨ アンチセンス：特定の疾患や不具合の原因となる遺伝子に関して、その発現を抑えるため、標的遺伝子とは相補的な （逆の） 塩基配列をもったDNAを合成して注入し、 その遺伝子の発現をブロックする治療法がアンチセンスと呼ばれる。その際に使用される相補配列の合成遺伝子がアンチセンス剤である。David Becker博士が試みたのは、特定のギャップ結合を行う特定のコネクションの発現をブロックするアンチセンス剤の使用であったと思われる
。

　会議を通して、議論のテーマは成長因子に関連するものに収斂した。

　Wolfram Tetzlaff博士 (ブリティッシュ・コロンビア大学)は、損傷後長期間経過したニューロンの再生を導く には、神経栄養因子をどのように細胞体へ作用させたらよいか、というテーマについて説明を行った。これは慢性脊髄損傷者にとって期待を抱かせる研究である。

　神経栄養因子の作用はニューロンの芽生えと再成長を促進するとはいえ、それらがニューロパシー痛の原因となる無秩序な結合を進めないように、脊髄後根の神経節（ガングリオン）からの新たな萌芽の成長には、コントロールが必要なことが明らかにされている（Matt-　Ramer博士、 ブリティッシュ・コロンビア大学)。

　神経成長因子のもうひとつの潜在的問題は、自律神経過反射を引き起こす可能性がある点である。Alex-ander Rabchevsky博士 (ケンタッキー大学)は、成長因子が、自律神経過反射の症状の発生・促進・緩和にどのように関わっているのか、その潜在的役割を判別可能とするモデルが必要であると述べ、 それに関する研究を説明した。Sasha博士も、この症状についての個人的経験を説明することにより、ヒトへの治療にあたって、これは現実的課題になることを示した。

　成長因子のどのような投与がベストかは、この問題の他の側面である。Ann Logan博士 (バーミンガム大学)は、特定の細胞を標的とするよう成長因子が暗号化（エンコード）された合成ベクターを巡る諸問題を取り上げている。研究過程で直面した様々な困難は、普遍的に適用可能な合成ベクターを作りだすことの難しさを示しており、 代替戦略の検討が必要であろう。

　Filitsa Groutsi博士 (ロンドン大学)は、栄養因子遺伝子の運び屋として単性ヘルペスウィルスベクターを使う研究を行ったが、この方式で神経再生を増進することは、殆ど不可能であることが明らかになった。 その研究過程について詳細に説明している。

　一方で、成長因子を目的とした部位へ運ぶ代替的戦略も考えられている。それには、神経栄養因子を分泌するよう設計された繊維芽細胞の移植や、急性期に作用能力を高め神経繊維を作り出すBDNFかNT-3を分泌するよう変性された繊維芽細胞の移植が含まれている。


註⑩ ベクター：特定の組織や細胞に特定の遺伝子や成長因子を注入する（到達させる）ための運び屋。

主にある種のウィルスが使用される。
註⑪ BDNF、NT-３：BDNFは脳由来の神経栄養因子。NT-３は軸索成長阻害因子を抑制する神経栄養

因子。

　鼻腔粘膜のグリア細胞や幹細胞の利用をめぐって

　鼻腔粘膜のグリアに関するセッションにおいては、これらの細胞の全潜在力評価が行われる以前にまずより多くの情報が必要であることが議論された。Jane Roskams博士 (ブリティッシュ・コロンビア大学)は、鼻腔粘膜のグリアが、急激な損傷を受けた部位での空洞形成を減少させるという点において、神経保護的効果を持っていることを示した。しかし、彼は、損傷部位へのシュワン細胞の導入が、鼻腔粘膜グリアの反応特性を引き出すのに寄与していると思われる点を強調している。


註⑫ シュワン細胞：末梢神経の軸索を包んでいるミエリンを形成。（中枢神経の軸索を包むミエリンはグリア細胞のオリゴデントロサイト）。

　軸索切断などの傷害を受けると、各種の神経栄養因子が産生され、神経細胞の表面の傷害部位に作用して、損傷神経細胞の生存維持や軸索再生に寄与すると考えられている。シュワン細胞の移植やその産生栄養因子の注入によって神経再生を促進出来ると考えられている。

　James Guest博士 (マイアミ・プロジェクト)は、サルの鼻腔の上皮組織由来細胞の培養に伴う諸問題について報告した。異なるエリアから集められた異種からのものも含む鼻腔粘膜細胞のグループは、入手先に依存し、差異が生じる。この論点は、複雑な混合体に比較しての純度の高い細胞の相対的メリットに関する議論への道を開いた。

　ヒト幹細胞の同定と培養に関連する実践的テーマを、Maeve Caldwell博士（ケンブリッジ大学）が提示した。幹細胞は、分化成長して、ニューロン、オリゴデンドロサイト、アストロサイトを形成する潜在力をもつ。それらが好ましい表現型を作り出すよう、培地での幹細胞培養をどのように準備するかが決定的に重要である。David Becker （ロンドン大学）博士もまた、この新たな治療法の開発に伴う問題の複雑さを重視する。


　トランスレーショナル研究をめぐって

　Jacqueline Bresnahan博士 (オハイオ州立大学 )は、ISRTトランスレーショナルネットワークが始めた研究の一部として、慢性損傷のラットへの繊維芽細胞の移植効果を調べている。


註⑬ トランスレーショナル研究：基礎研究の成果を臨床治療に結び付けていくための、 臨床動物実験や、治験も含む前臨床研究。 この段階での研究成果の確認と正当な評価が具体的な臨床治療に移行するための前提条件となる。ISRT はサブネットワークとして、トランスレーショナルネットワークもスタートさせた。

　慢性の胸髄損傷（Ｔ９－10）で、ヒトの慢性損傷と同じように段階的に空洞が拡大したラットの空洞に繊維芽細胞から分泌された成長因子を注入したが、機能的効果は現れなかった。

　治療の可能性を探る前臨床研究に有益と思われる、幾つかの動物モデルが開発されている。Mark Tuszynski博士 (カリフォルニア州立大学、サンディエゴ校)等によって開発された慢性頸髄損傷ラットのモデルや脊髄損傷サルのモデル等である。これらの動物モデルに関する研究は臨床に結びつく重要な情報を提供する。

　ヒト生理学のセッションでは、Nick Dave博士( インパーキル大学)が、ISRTのクリニカル・イニシアティブ（Clinical Initiative）と共同で進めている研究プロジェクトの概観を行っている。そのプロジェクトでは、ヒトへの治療法の適用の成果を評価する上で必要な臨床研究の測定法を開発中である。


註⑭ クリニカル・イニシアティブ：ISRT自体が研究ネットワークであるが、３年前、サブネットワークとして“Clinical Initiative”をスタートさせた。現時点で、臨床的に活用、利用できる治療法や医療技術を研究、評価していくためのネットワークである。

　運動伝導路の損傷は、脊椎と傍脊椎筋肉の機械的刺激による筋肉反射によって評価される。

　肋間筋表面の電気的記録と連動する運動皮質の経頭蓋磁気刺激は、胸髄以上の損傷にたいして期待できるもうひとつの方法であり、また可塑性を誘発するであろう。Xiang Yang Chen 博士(ニューヨーク州立大学)が示唆しているように、脊髄における阻害因子の影響を削ぐことによって、運動機能を高めることもできると考えられる。

　ヒトの慢性胸髄損傷おいて、温熱とバイブレーター刺激に対する知覚閾値〔ｲｷﾁ〕を測定する臨床手法が進歩した。同様に、感覚や自律神経に関しても進歩している。これはクリニカル・イニシアティブのスタート以来最初の１年間での前進のごく簡単な例である。取り上げられたすべての研究課題は、翌年さらに詳細に論議される。関連するトピックとしてMichael Craggs博士は、膀胱と腸コントロールを含む仙骨上の感覚・運動伝導路の変化の測定に関する感度の良い手法を開発中であり、その最初の研究概要について報告を行った。

　最後に、Naomi Kleitman (Nat. Ins. for Neurological Di-seases and Stroke. USA: NINDS、神経疾患と脳卒中のための米国国立研究所)は、簡潔に２日間の会議を回顧し、脊髄損傷の治療の推進において、ISRTが担っているリーダーシップを賞賛した。そして、NINDSが取り組んでいる基礎研究から臨床に移行するための研究や臨床研究を紹介した。

［典拠参考文献］
M．Adams (ISRT)，Toward therapy for Spinal Cord Injuries

（Spinal Cord 誌　Vol.41、No.8、2003 掲載）　　　


　◆　ICCPワークショップ開催へ

　2004年２月20日～21日、カナダ・バンクーバー市においてICCP（International Campaign for Cures of Spinal Cord Injury Paralysis）の主催する「脊髄修復のための細胞療法および薬物療法の臨床治験に関するワークショップ」が開催されます。

　この研究集会では世界の第一線の研究者により、研究デザイン、前臨床データの検討、対象患者の選定基準、治験の継続期間、結果の解釈、妥当な結果の測定法などをめぐって、論議が交わされる予定です。

　ICCPは脊髄再生研究の促進をめざし、上記の国際脊髄研究基金やクリストファー・リーブ麻痺財団、マイアミプロジェクト等欧米９団体から構成されています。

　当基金ではICCPよりの依頼により岡野栄之慶応大学医学部教授をこのワークショップの発表者として推薦し、岡野教授にご参加いただけることになりました。



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