seminar4-kiroku-03.pdf 228kb《再生医療の効き目と副作用》
福島：京都大学医学部付属病院探索医療センター及び今回この臨床研究を支援させていただく神戸の、文部科学省と神戸市が作った組織ですが「臨床研究情報センター」の臨床試験運営部長も併任しております福島です。鈴木先生が作られた今回のプロトコルは、実はたぶん世界でも最先端のもので、これだけのプロトコルを作ることは通常はできません。
よく再生医療ということですぐにでも人に応用できるというような話が巷には流布しておりますが、そんな単純なものではありません。プロトコルを作るのには１年くらいかかります。綿密に何回も何回も議論して、ようやくここまで漕ぎ着けた次第でして、今日の皆様方との会合というのは記念すべき会合であると、日本の医療にとっても非常に大きな重要な一歩であると認識しています。
今日皆様から与えられた課題は、「効き目と副作用を考える」ということで、再生医療としてありますがこれは薬の効き目と副作用を考えることと事実上同義であります。たとえ自分の細胞を体外に出して培養して入れるということで、もともと自分の細胞だから、あるいは自分の持っているホルモンと同じものだから、あるいは生体の組織と同じものだから、副作用がないと無邪気に考えられるものではありません。一たび外に出した以上は、鈴木先生のお話にもあったように汚染するとか、何が入ってくるか分からないわけです。そしてどのように細胞の性質が変わっているのか分からない。そう生易しいものではありません。まして他人からのES細胞とか何らかの細胞、例えば胎児の脳をとってくるとか、そういうものの場合、何がどうなるか分からない。幹細胞では将来的に腫瘍を作ることを最大の関心を持って見なければならない。一端良くなったけど今度はガンが出て、本来は何十年も生きることが出来るのにガンができて打つ手がなくなって死しかない、ということではいったい何をやったのか分からない。
この副作用ということで１つ明らかなことは、短期的に見る場合と長期的に見る場合とではまったく違ってくるということです。一端症状が良くなっても実は命が短くなる可能性もある。例えば、私はガンが専門ですが、ガンの薬で腫瘍がぐっと小さくなったと喜んでいたら、次に再発したらあっというまに亡くなってしまうということが、しょっちゅうあります。ですから短期的に効き目と副作用を見た場合に、本来、最終的に目的とする効き目が得られるかどうかはやってみなければ分からない。
臨床医学は基礎医学とは違って、私はもともと生化学者で基礎の人間ですが、動物実験でうまくいってさあ人間でやろう、ネズミでうまくいったから、ビーグル犬で、サルでうまくいったから人間でやると。ところがですね、動物実験をする場合に実験系の条件をきわめて厳密に組むことができるんです。だからそこである治療法を開発してうまくいったけど、そもそもイヌでもサルでも脊髄を損傷させるという手段は、人為的にあるところでターゲットを絞って、どこにどれだけの圧力を加えて損傷させるかを計算づくでやるわけです。計算づくでやったものと交通事故とか階段から落ちたというものとは全く違うわけで、それは別世界です。しかも構成している細胞の構築状態から何もかにも全く違っているわけで、動物実験で人の病気を代用するということは事実上できません。
ですから動物実験から人での臨床試験の間は「橋のない川」と私はしばしば言っているのですが、そこには一見連続性があるように見えながら決定的な断絶があります。ですからきちっとした臨床試験を行わなければ何ら実証できない。かつてパーキンソン病に対して胎児の脳を移植すればうまくいくという話がありましたが、我々から見ればほとんど笑い話の類です。そんな生易しいものではない。だから臨床試験をやるとぜんぜん追試できない。
そういうことがなぜ起こるかというと、確率論の世界だからなんですね。動物実験をやる、インビトロ〔生体外〕の実験をやる、培養細胞を用いた実験は決定論的に物事を見ていくことが出来る。そういう条件を設定することができる。しかし言うまでもなく、患者さんは十人十色、一人ひとり疾患が違うと考えるべき、そのような系なのです。この論理が大事です。
もう1つは、患者さん自身、あるいは医師と相談して意思決定しなければならない。どうするか、いろいろな選択肢がある。そのときに副作用対効果、つまり今日のテーマである効き目と副作用の問題、それから生活の質をどうするか、日常性を維持するのをどうするか。できるだけ早く日常性を回復したい患者さんがいる。長期的に入院してもいい状態に持っていきたいという患者さん。いろいろな患者さんがいる。お金の問題もある。いろいろなことを全部考えて意思決定しなければならない。患者さんによって意思決定は違ってくるから、この2つの要因によっても別世界になります。動物実験は思うように実験系を組むことによっていい結果を出すことが出来る。
次にベネフィットというのは効き目ですが、治療効果がどのくらいあるかです。パーキンソン病患者に対して胎児の脳組織を移植したりする実験はみな症例報告的なんです。だから殆ど意味がない。そういうことをどれだけ繰り返しても再現性は出てこない。だから証拠レベルが何かということです。系統的に第Ⅰ相、第Ⅱ相、第Ⅲ相、第Ⅳ相と、安全性試験から効力試験、有効性試験、有用性試験まで全部やらないとダメなんです。このようにして確率的な精度が向上して、この治療法はどのくらいの確率で効果がある、と我々は初めて言えるわけです。
最初の段階では症状をどれだけコントロールできるか、という疾患をコントロールするのとは別の話なんですね。だからここにも非常に大きなギャップがあります。そこで臨床試験の規模をどんどん大きくして、それで初めて確率的に我々は言えるということになります。
証拠レベルとは、証拠の内容と範囲はどれくらいか、ということです。期待される効果が何か、つまり症状をどのレベルで取ることができるのか、あるいはそれを本当に治してしまうことができるのか。例えば先ほどの話のように、ガンが小さくなってもあっという間に戻ってきてしまうのであれば何のことか分からなくなる。つまり症状をコントロールするだけなのか、疾患自体をコントロールできるのか、それがどの範囲で適用できるかということですね。胃ガンといってもいろいろなタイプがありますから、どのタイプかに絞り込んで考えなければいけないのか、もっと広げて考えていけるのかという問題です。
疾患の制御レベルがどれだけなのか。それはその疾患をどれだけ理解しているかによります。いまは殆ど病理・病態ないし発生病理的な理屈でもって病気が理解されていますから、治療もどんどん進化して本当の意味での疾患のコントロールに近づきつつあります。ところが脊髄の損傷について言いますと、経時的にどうなっていっているのかは事実上分かっていない、と言っていいと思います。ですからそれを元に戻すということをどうやっていくかと言うことは生易しいものではない。脊髄損傷への理解はまだその段階にあるということです。
実際に評価するにしても、何を評価するかで、さきほどのようなスコア、あれも新しいものと言っていいと思いますが、ようやくここで作って評価するところまで来ているということです。
最終的には立って歩けるところまでしなければならないわけですから、そこまでの道のりというものを計画的に考えなければならない。ですから効き目、有効性を理解するには単純な代理のエンドポイントなのか、真のエンドポイントなのか、つまり一定の症状をコントロールしてある程度改善できるまでがゴールであり、最終的なゴールまでどれだけ遠いのかを考える必要があります。
〔注記：臨床試験における治療行為に対して本来求めたい評価項目は、死亡率、イベントの発生率であり、これらの評価項目は、真のエンドポイント（true endpoint）と呼ばれる。しかし、それらを短期間で観察評価することは難しい為、一般に治験においては、短期間で評価できる代用エンドポイントが採用される〕
ポイントは、効き目に対して副作用を考える。先ほど言いましたどんな治療法、どんな薬でも絶対に副作用があります。どの段階のデータで我々は副作用の議論ができるのかということです。症例数が少なければ、副作用はある確率で起こりますからそれだけ我々はどの程度の副作用がどのくらいの頻度で起こるかの情報が殆どありません。ですから一定の数をやった上で、その副作用の程度と範囲をよく調べなければならない。
これは毒性の診断と治療、予防法の理解の水準がどこにあるかによって決まってきてしまいます。
このリスクとベネフィットのバランスをどのように見るか。ベネフィットばかりを見ていてリスクを見落とすとえらいことになるということで、このバランスは多次元的に、確率的に、経時的な洞察が必要です。長い時間たって実際に腫瘍ができないのかどうか、あるいは変性が促進されないかを見なければならない。ですからその診断学の制度が前提で、MRIのある時代とない時代では大違いなわけです。さらに今はPET〔陽電子放射断層撮影装置〕がありますから、より精度の高い診断が出来るということで、我々はこのリスク/ベネフィットについてもより精密に安全なレベルまで議論することができます。
疾患のもつリスクによっても判断基準は異なります。非致死性、つまり放っておいても死なないのか、放っておけばガンのように死ぬのかによってもリスクに対する考え方は違う。「一か八か、どうぜ死ぬんだったら」とガンの患者さんは言いますが、実はそういう思い切ったことは絶対にしないほうがいいんです。
治療効果が治癒的なのか非治癒的なのかによっても、効き目と副作用のバランスは違います。非常に治癒的だったのに、例えば骨髄移植で白血病が治るところまで一部は来ていますが、当初はそれで10人に１人は死んでいたわけです。だけど治癒的、治ってしまう可能性があるということでそれもあえてやっていたわけです。そしてだんだんコントロールができるようになってきている。
しかし非治癒的であったら、１％でも死ぬ可能性があればそれは割に合わないということもありますから、その治療の内容によっても判断は変わってきます。
もう１つは副作用が何か起こると。例えば肺がんの薬であるイレッサでは致死的な間質性肺炎が起こります。これは医師にとっても最も扱いにくい病気ですが、例えばブレドニンをどの時期に投与すれば死なないということが分かれば、我々はその副作用を怖がる必要はない。通常、抗がん剤は、今から20年前には骨髄がほとんどへとへとになって、白血球がなくなってそれで重大な感染を起こして死ぬということがありましたが、今はそういうことは一切恐れる必要がなくなった。単に抗生物質だけでなく白血球を増やす薬が出来まして、その有害反応を管理できるようになった。
再生医療で仮に腫瘍ができたとしても、腫瘍をコントロールするという別の手段があれば恐れることはないということになりますが、方法がない場合には問題になります。そういうことで、副作用を管理できるかどうかが１つのポイントです。
もう１つ、こういう技術を評価するには、鈴木先生が述べたような綿密なプロトコルを作って初めて評価できるのです。1例ずつ症例を積み重ねるということは、もうこれはだめです。こういうことは殆どの場合、100例繰り返しても新しい治療法にはならないと断言してもいいです。特定の外科的手技の場合にはそれはありうる。通常、医薬品あるいは再生医療等の細胞療法の場合はほとんどありません。
それが証拠に、かつて実験では極めてうまくいった遺伝子治療が未だに実現していない、かれこれ20年近くたつのにまだ遺伝子治療は実現していません。再生医療も私はそう簡単にいくとは思えません。
ですけれども、それを果敢に地道にやって行けば必ずゴールに近づくことができることは科学の歴史が示していますので、我々は長期的には確実な希望を持っています。
着実に近づくにはアバウトなことをやっていてはダメで、綿密にデザイン、計画されたプロトコル、臨床試験の計画書が必要で、ここには今鈴木先生が紹介したように生物統計家が何例の症例をやればきちんと評価できるということを設計しておかなければなりません。そうしたことのない臨床試験はありえませんし、やる必要はないし、やってはなりません。難治性の疾患に対しては、常に一定の効果が期待できるという治療方法でなければ、臨床試験に入ることができない。一般の知識から「最初は安全性を見るんだ」ということを言う人がいますが、いったんこうした新しい治療法を難治性の疾患に試みる場合は失敗は事実上許されないので、常に一定の効果があるということを前提に臨床試験を組む。これは新しいやり方です。今までの古いやりかたでは、まず第Ⅰ相試験で安全性を見るんだと、患者さんは悪いけれどボランティアで実験台になってくださいということでしたが、今後はもうありえません。
あらゆる臨床試験には原則があります。人体実験ではないこと、単に証拠（エビデンス）を得るという軽薄な目的のためにやるものではないし、医療の一形態として認知されなければならない。
また、例えば中谷先生のところの症例がたくさんあってその時点で国際的に見てトップレベル（ステート・オブ・ザ・アーツ）の医療水準にあるというところでなければ、どんなに優秀な研究者、たとえノーベル賞を取った云々といっていても、それはダメです。日常診療のレベルがトップレベルになければ再生医療を含め、こういう新しい医療をやってはならない、というのがポイントの１つです。
それから次に、精度の高い統計的デザインが必要です。その臨床試験をやって一定のデータが得られない限り、その臨床試験はナンセンスです。
ですから科学的な基盤がなければだめです。ようやく我々は京都大学と神戸の臨床研究情報センターにその臨床試験の科学性を保証する仕組みを日本で初めて、唯一造ることが出来ました。
もう１つは、高い倫理審査の水準が不可欠でありまして、ここがほとんどの大学で出来ない。科学研究費の申請書類のようなものを提出して倫理審査をパスして、臨床試験をやったりすることはあってはなりません。ふつうの薬の治験と同じように、高いレベルの審査を行わないとならない。必要な書類をきちっと提出して、少なくとも科学研究費申請書レベルのようないいかげんなもので臨床試験に入ってはならない、ということがポイントです。鈴木先生のプロトコルは数十ページになりますが、それだけのものがいるんですね。ペラペラの数枚の申請書で臨床試験をやるということは言語道断です。そういうレベルで考えている人がまだたくさんいます。
被験者の同意があって、安全性が確保されなければならない。同意があるのは当たり前なのですが、万全のリスク・マネジメントの体制がなければならない。そういう意味では、中谷先生のところは集学的に結集した救命救急センターになっておりますが、そういうところでないとこういう臨床試験は出来ない、ということは言うまでもありません。
こういう先端的な臨床試験を支えるには基盤が必要です。まずは中谷先生が紹介したような研究組織、医学的な基盤がしっかりしていることが必要です。日常診療レベルが世界的に見て最高レベルにあること。それからデータセンターです。これは日本で初めてアカデミックなものができました。それから高度な審査ができる倫理審査委員会。もう1つ、日本の特許庁が新しい医療に対してこれを特許の対象にするという決断をしましたが、こういうことで新しい医療技術が出来たときにはこの特許の問題をカバーしておかなければならない。それでないといい加減な使われ方をされることになります。
これだけの基盤を京都大学が初めて作り出すことができました。こういうものがない状態でやると、トラブルの元ですし、本当の意味で医療技術を普及させることができない。私は鈴木先生、井出先生のこの臨床試験に非常に期待をしております。というのは、これまでの再生医療と違って、簡便性とか、倫理的問題がないこと、何よりも脊髄に沿って細胞が貼りついていくということで、そこに非常なユニークさと1つのポイントがあるように思います。どこかに注射して、再生して神経がずっとそれで伸びるなんてそんな途方もないことはありえないわけで、どうやって下までニューロンが伸びていくのかというのは、大きなチャレンジであります。そういう意味では、全体に貼り付くということは何らかの意味が期待できる可能性があるということで、非常に期待しています。
一方、ここまでに精密にプロトコルを作るのに非常に時間がかかりました。現時点では、それだけ時間がかかると思いますが、ようやくここにこうしてできました。４月３日のシンポジウム＊で私はお約束しました。皆様方と話し合う機会を持って、そして説明申し上げて臨床試験に入る日が来ることが近々あるだろうと申し上げました。ようやくその日を迎えて、ある意味で感無量です。
〔＊注記：4月３日に科学技術文明研究所等の共催で共立薬科大学で開催されたシンポジウム「再生医療の医学的評価」。席上、基金役員の経過報告に対し、福島教授が厳密なプロトコルを作成し、患者さんの団体に公開の説明会を設けると述べられた。〕
《幹細胞の腫瘍化と投与法を巡って》
大濱：鈴木先生のご報告の中で、霊長類での実験をしなかったということについて述べられました。今日は慶応大学の中村雅也先生にもご参加いただいておりますので、動物実験や幹細胞研究などについてまず中村先生のほうからご発言いただけませんでしょうか。
中村雅也：慶応大学の中村です。本来今日は整形の戸山（教授）あるいは生理学の岡野（教授）がくるはずだったのですが、あいにく結婚式がありまして代わりに私が参加させていただきました。
鈴木先生のプロトコル等のお話を拝聴いたしまして非常にご苦労なされ、すばらしいものをおつくりになったと感じました。ただ私たちは神経幹細胞を研究してきて、今日何回かおっしゃった「幹細胞の腫瘍化」という言葉が聴衆の皆様の耳に残ったのではないかと思います。最初に先生方が研究を始められた損傷部に注入されるという方法、私たちはそういう治療法をやっているのですが、先生がお示しになられたように損傷部に移植された細胞が突起を伸ばしている、インテグレイト〔一体化〕しているところを示されていますが、その研究の中で先生どうでしょうか、腫瘍化されたことはございましたでしょうか。
鈴木：腫瘍化と申しますか、常に増殖を続けると。腫瘍化という言葉が適切かどうか分かりませんが、経時的に観察しますと、常に細胞数が増えているという所見で腫瘍化という言葉を使いました。
中村：髄腔内でなくて、脊髄の中にですか？
鈴木：そうです、一緒です。
中村：私たちは千匹以上のラットをやっていて、最近はインビボ〔生体内〕でのバイオイメージング〔生体メカニズムの可視化〕、つまり生きたままでルシフェラーゼ〔蛍のもつ光の酵素〕という特異的な色素を使ってやっていますが、神経幹細胞の生体内での経時的変化、半年、最長いもので３年、そのルシフェラーゼは使っていないのですが、実験当初から見ているものではMRI等でも腫瘍化というものはまだ１例も出ておりませんので、その辺は鈴木先生と若干食い違うところがございます。実験手技とか細胞のいろいろな条件が違うのかもしれませんが、そこがまず１点です。
それから、先生がおっしゃっていた髄腔内投与というのは非常にユニークな方法だと思います。先生がその根拠としていた直接注入が非常に危険で侵襲が大きいというお話がございました。私は脊髄外科医で、年間80例くらいの脊髄の手術をやっているのですが、椎骨を細胞を注入する際に空ける範囲ですとか、実際に用いる器具等を考えますと、実際に外傷後の脊髄空洞症に1.2mmくらいのシャント・チューブを入れるわけですが、そういった操作でも熟練したドクターが顕微鏡下で殆どアウト・トラウマチック〔無傷〕にできることが示されています。そういう意味では髄腔内投与というのは１つの非常に可能性のある方法だと思いますが、直接注入が骨を削ったり、注射で中途と皆さん非常に危険だという大きな誤解をされるとまずいと思ったので述べさせていただきました。
もう１点、先生方の骨髄間質細胞が残存しないという表現で、我々からすると「生存しなかった」という表現で、これはニュアンスの違いだと思います。脊髄が再生したと、そのメカニズムはおそらく先生が先ほどお示しになったように、何らかの液性因子が内在性の幹細胞を賦活化したり、あるいは2次損傷後を救う作用ファクターがあったと思います。では、もしそういったファクターが同定できればこの間質細胞移植からそちらに移行する可能性もあるかと思いますが、そのへんについてはどうでしょうか。また、先生方がシュワン細胞を移植されたら脊髄の中に入って髄鞘化していたと述べられました。すると、実際に脊髄の中に入って脱髄化されてしまった軸索を再髄鞘化したり、あるいはニューロンに分化して、我々はリレイと呼んでいますが、中継点として働いたりという、そういう形の再生と、先生が今後向かわれていく方向はどうなんでしょう。そういう分化誘導をかけて、中に生着してニューラルサーキット〔神経回路〕に入っていく細胞療法のほうがよいのかあくまで液性因子はいいというのでしょうか。
鈴木：まず投与方法ですが、熟練した先生がやればリスクは最低限に抑えられるというのはもっともなことで、特にそれを否定するものではありません。もともと治療法は簡便なもののほうがよいことは当然のことなので、脊髄損傷はどこで起こるかわかりません、日本だけでなく低開発といわれるような国々で起きてもできる普遍的な方法を考えることが、治療法の普及を考える上では重要だと考えます。我々は内科の先生でも行えるということを目標に開発してみたということです。それから液性因子の問題ですが、液性因子を同定してそれを使えばより安全な方法でないかということですが、それはおっしゃるとおりです。ですけど我々は、井出先生がこの辺はご専門なのですが、脳脊髄液は１日に５回も６回も入れ替わるので、有効因子が同定されて細胞抜きでそれだけを投与するという方法も考えられますが、その場合には持続的な投与が必要ではないでしょうか。そうなると、脳脊髄液内に持続注入の装置を用いて入れなければならない。それはそれで煩雑になる。今回は生きている細胞を入れますので常にそこで分泌されるというメリットがあると考えています。
中村：それはだいたい１ヶ月くらいは放出される、ということでしょうか。
鈴木：そのへんは正確には調べておりませんので何ヶ月ということははっきり申し上げられません。
中村：鈴木先生がおっしゃったのは1ヶ月から１ヵ月半で細胞はなくなるということからするとそれくらいかと。
鈴木：ああ、そうです。逆算するとそのくらいです。シュワン細胞の件ですが、特に間質細胞だけにターゲットを絞って実験してきたわけではありません。人工物から間質細胞、あるいは幹細胞、いろいろなものを並行して総合して進めてきた中で、どれがより臨床応用に近いか、臨床応用しやすいか、有害作用がすくないかを調べたうえで、決めていくという方法できましたので、最初から骨髄間質細胞にきめてこれだけを1本槍で進めてきたわけではありません。いくつもの選択肢の１つとして幹細胞をシュワン細胞へ分化させた細胞を実験レベルで使ってみました。これからも実験を進めていって、そのように分化させたものがよいということが分かった時点で、次に臨床応用に向かうかどうかを決めることになります。
あくまで実験レベルでは裾野を広げて、そのなかから臨床応用可能なものをピックアップする方法をとっております。最初からこれがいける、ということで進めることはやっておりません。ですから今後どうするかは実験結果次第、ということです。