ヒト脊髄損傷への嗅粘膜自家移植：先行臨床研究

Carlos_Lima_2006_3.pdf　171kb
Olfactory　Mucosa Autografts in　Human　Spinal Cord Injury
a　pilot　clinical　study
ヒト脊髄損傷への嗅粘膜自家移植：先行臨床研究
Carlos Lima（国立エガス・モニツ病院神経科、リスボン、ポルトガル）、他
J.　of　Spinal　Cord　Medicine（ｱﾒﾘｶﾊﾟﾗﾌﾟﾚｼﾞｱ学会誌）　vol29　no.3　2006　
2005年3月20日投稿2005年10月6日受理

〔JSCF事務局試訳〕
Abstract
　Background/Objective: Olfactory mucosa is a readily accessible source of olfactoy ensheathing and stem-like progenitor cells for neural repair. To determine the safety and feasibility of transplanting olfactory mucosa autografts into patients with traumatically injured spinal cords, a human pilot clinical study was conducted.
　＜抄録＞
　背景／目的：嗅粘膜は嗅神経鞘細胞や幹細胞の様な前駆細胞からなる、神経の修復にとって容易に得ることの出来る材料である。外傷性脊髄損傷患者に対し、嗅粘膜自家移植の安全性と可能性を検証するためにヒトへの前臨床試験が実施された。

　Methods: Seven patients ranging from 1 8 to 32 years of age (American Spinal Injury Association (ASIA] class A) were treated at 6 months to 6.5 years after injury. Olfactory mucosa autografts were transplanted into lesions ranging from 1 to 6 cm that were present at C4-T6 neurological levels. Operations were performed from July 2001 through March 2003. Magnetic resonance imaging (MRI), electromyography (EMG), and ASIA neurological and otolaryngological evaluations were performed before and after surgery.
　方法：18～32歳の7人の患者（ＡＳＩＡ－Ａ）は、受傷後6ヶ月～6年半経過した時点でこの治療を受けた。嗅粘膜自家移植片（OMA：Olfactory　Mucosa Autografts）は神経学的な損傷レベルＣ４からＴ６の患者の損傷部位の１～６センチのギャップに移植された。手術は2001年7月から2003年3月まで実施された。ＭＲＩや筋電図、ＡＳＩＡ評価や耳鼻咽喉学的評価は術前、術後に実施された。

　Results: MRI studies revealed moderate to complete filling of the lesion sites. Two patients reported return of sensation in their bladders, and one of these patients regained voluntary contraction of anal sphincter. Two of the 7 ASIA A patients became ASIA C. Every patient had improvement in ASIA motor scores, The mean increase for the 3 subjects with tetraplegia in the upper extremities was 6.3 ± 1 .2 (SEM), and the
mean increase for the 4 subJects with paraplegia in the lower extremities was 3.9 t 1 .0. Among the patients
　結果：MRI検査では、損傷部位を適度に完全に満たしていることを示した。2人の患者は膀胱感覚の回復を、そのうち一人は肛門括約筋の随意的な回復を得たことが報告された。7人のASIA-Aの患者のうち2人はASIA―Cになった。全ての患者がASIA運動スコアを回復させた。四肢麻痺患者3人の上肢機能の有意な回復は6.3± 1 .2 (SEM：標準偏差)で、対麻痺患者4人の下肢の有意な回復は3.9±1.0だった。
　who improved in their ASIA sensory neurological scores (all except one patient), the mean increase was 20.3± 5.0 for light touch and 19.7± 4.6 for pinprick. Most of the recovered sensation below the initial level of injury was impaired. Adverse events included sensory decrease in one patient that was most likely caused by difficulty in locating the lesion, and there were a few instances of transient pain that was relieved by medication. EMG revealed motor unit potential when the patient was asked to perform movement.
　ASIA知覚機能スコアが改善した患者（一人を除く全員）の有意な増加は、触覚で20.3± 5.0、痛覚で19.7± 4.6だった。ほとんどの患者で、当初損傷部位より下部の回復した感覚は減少した。感覚スコアの減少を含む有害事象は一人の患者で起きたが、損傷部位への移植が困難だったことに起因する。一過性の疼痛が２～３例あり薬剤で鎮静された。患者が運動するように言われたときに、筋電図は運動ユニットのポテンシャルを示した。

　Conclusion: This study shows that olfactory mucosa autograft transplantation into the human injured spinal cord is feasible, relatively safe, and potentially beneficial. The procedure involves risks generally associated with any surgical procedure. Long-term patient monitoring is necessary to rule out any delayed side effects and assess any further improvements.◆
　結論：この研究は、ヒトへのOMA（嗅粘膜自己移植片）移植には実現可能性があり、比較的安全で、潜在的に有益であることを示している。手術の手順は、全ての手術にありうる危険性を含んでいる。長期間の患者モニタリングが、遅延性の副作用やさらなる改善を評価するために必要である。


　COMMENTARY “A Start” Olfactory　Mucosa Autografts in　Human　Spinal Cord Injury
　Steven Kirshblum, MD (Kessler Institute for Rehabilitation)
　解説：脊髄損傷者への嗅粘膜自家移植の「開始」
Steven Kirshblum, 医師（米国・ケスラー・リハビリテーション研究所脊損サービス部長）

J. of Spinal Cord Medicine　vol29　no.3　2006

　Clinical trials to improve neurological function after spinal cord injury (SCI) have been increasing throughout the world. A great deal of enthusiasm from some corners of medical researchers, injured individuals, the media, and the lay public for new techniques aimed at "cure" have led some to the expectation that a cure is imminent (1-3). To date, however, none of the recent trials has shown dramatic changes in neurological or functional recovery.
　世界中で、脊髄損傷後の神経学的機能改善のための臨床試験は増加している。医学研究者や脊髄損傷者やメディアや一般大衆らの、治療を目的とした新技術への大きな熱望は、治療が目前だという期待を導いた（1-3）。しかしながら今日まで、最近のいかなる試験も神経学的、機能回復の劇的な回復を示したものはない。
　The pilot study by Lima et al, (4) published in this issue, describes a surgical intervention that has received some media attention over the last few years. In this report, 7 subjects, all initially classified as ASIA A, aged 18 to 32 years and from 6 months to 6.5 years post..injury, underwent olfactory mucosa autograft transplantation into their spinal cord with the scar tissue reportedly removed. Followup was performed at 6, 12, and 18 months after surgery, with some improvements noted in upper and lower extremity motor scores and overall sensory scores, with two subjects converting from ASIA Impairment Scale (AIS) A to C status. Improvements were also reported for some subjects in bowel and bladder function and "subjective impression of neurological changes." Adverse events were reportedly minimal. The authors conclude that "olfactory mucosa autograft transplantation into the human injured spinal cord is feasible, relatively safe and potentially beneficial."
　リマらの予備的研究が本号に掲載されたが4）、ここ2年間、いくつかのメディアに注目を浴びた外科的介入を述べている。この報告では、7人の被験者はすべて当初ASIA-Aに分類され、年齢は18歳から３２歳で、受傷後6ヶ月から6年半経過し、自分の嗅粘膜移植片を瘢痕組織を取り除いた脊髄に移植した。経過観察は術後6、12、18ヶ月後に行われ、上下肢の運動スコアと感覚スコアのいくらかの改善と、2人の被験者が機能障害スケール（AIS：ASIA impairment scale）ＡからＣへと改善した。何人かの被験者では膀胱および排泄機能の改善と「主観的に神経学的に変化した印象」、という向上も報告されている。副作用は最小限報告されている。著者らは、「ヒト損傷脊髄への嗅粘膜自己移植は実現可能で、比較的安全で、潜在的に有益である」と結論づけた。
　There are a number of limitations of this preliminary study that are important to keep in mind. The first issue relates to the performance of a large-scale human study (although only 7 patients' results are detailed in this study, 41 subjects have reportedly undergone this procedure) without a more definitive safety analysis being reported. Recommended guidelines for studies on human subjects with SCI have been published that outline certain criteria for the planning, initiation, and conduct of translational research in the nervous system (5).
　この予備的研究には、いくつかの制限があることを念頭に置くことが重要だ。第一の問題は、より厳密な安全性分析の報告なしに大規模なヒトへの研究を実施したことだ。（この研究では7人の結果だけが詳述されたが、伝えられるところでは41人の被験者がこの処置を受けたという）。脊髄損傷の被験者への研究のために推奨されるガイドラインが刊行されたが、神経系のトランスレーショナルリサーチの実施のための計画開始のアウトラインを定めている５）。

　These include:
　論　点：
1） Preclinical studies in which animal data should be acquired prior to human studies that would be considered predictive of lasting clinical benefit. The greater the invasiveness of the procedure, the higher the standard of preclinical safety and efficacy should be.
1） ヒト臨床研究に先立ち前臨床試験の動物のデータが必要で、それは長期的な臨床の利益を予測可能にすると考えられる。侵襲が大きくなればなるほど、より高度な前臨床段階の安全性と効果が必要とされる。
2） Safety assessments should be documented and should optimally include outcome measures for pain, as well as assessing maintenance of function above the lesion,
2） 安全性の分析は文書化されることが必要で、損傷部位より上部の機能の維持を分析するのと同様に、痛みの計測は最高度に含むべきである。
3） There should be evidence of functional benefit demonstrated on accepted objective measures of functional outcome.
3） 機能的転帰を客観的に示す機能的有効性の証明が必要。
4） Functional improvement in the animal model should be of sufficient magnitude and duration to justify the potential risk of a clinical trial.
4） 動物モデルにおける機能的回復は、臨床試験の潜在的危険性を正当化するために充分な規模と継続期間が必要である。
5） Whenever possible, experimental trials should use placebo control groups.
5） 可能ならば、実験的な試験はプラシーボ統制群を使用すべきである。

　The introduction of the paper describes "a small animal trial using olfactory mucosal transplants in subacute spinal transection model revealed tissue continuity across the lesion site and no signs of overgrowth. However, this is "unpublished data." The authors continue that "further support for the potential of the olfactory mucosa in experimental animal studies of SCI will soon be reported." It is surprising that human studies would be undertaken without reported animal model findings to define the functional or neurological benefits of the intervention.
　論文の冒頭には次のように記されている。「小動物での実験で用いた脊髄切断モデルの亜急性期での嗅粘膜移植では、損傷部位を持続的に横切ったが、過大な成長はなかった。しかしながらこれは「未発表のデータ」である」。　著者らは次のように記す。「脊髄損傷の実験動物研究の潜在能力についての裏づけはまもなく報告されるだろう」。ヒトへの臨床試験が、動物モデルでの介入の機能的神経学的な有効性を定義する知見を報告せずに実施するのは驚くべきことだ。
　The time period of inclusion into the study was from 6 months post-injury and included subjects with a neurological injury classified as AIS A and B. For clinical trials
performed on individuals with chronic Sd, especially when including AIS B subjects, it is more common to wait until individuals are at least 1 year post-injury. Without intervention, patients, most especially individuals with AIS B, can show recovery in bowel and bladder function, as well as improvement to ASIA C status from 6 months to the 1-year time period postinjury. All of the subjects reported were classified as AIS A. Two subjects (Patients 1 and 2), however, who underwent the procedure at 6 months post-injury, showed significantly more recovery; and gained 35 points (the most of any subject) and 15 points (third greatest improvement), respectively, on follow-up sensory examination. For motor testing, Patient 1 improved 7 points on follow-up lower extremity motor (LEM) testing, which was equal to the greatest degree of recovery of the subjects.
　研究の被験者となりうる期間は受傷後6ヶ月以降で、機能障害スケール（AIS impairment scale）ＡかＢとされた。慢性脊髄損傷者への臨床試験を行うためには、特にAIS-Bの患者の場合、受傷から少なくとも1年待つことがより一般的である。介入なしに患者、特にAIS－Bの患者の受傷１年後では膀胱排泄機能についてASIA －Cの患者と同様の回復を示す。すべて被験者はAIS－Aと報告された。一方、2人は（患者１、２）は受傷後6ヶ月後に処置が行われたが、有意な回復が見られた。フォローアップの感覚テストでそれぞれ35ポイント（どの被験者より多い）、15ポイント（３番目に高い回復度）を得た。運動試験では患者１が下肢運動試験で7ポイント回復し、それは被験者のなかの最大の回復度と等しいものだった。
　Greater detail regarding the surgical procedures would allow greater understanding by other researchers regarding the tissue implanted, for example, quantifying the amount of olfactory mucosa removed for implantation, the technique for removal of the tissue and description of the histology. Unfortunately, the examiners were not blinded and there was no mention of interrater reliability of the assessors. All patients reportedly had lower extremity (LE) motor recovery, including subjects who remained with complete tetraplegia (AIS A). Such large zones of partial preservation are uncommon, although possible. Quality of life (QOL) changes were described as another benefit to the subjects; however, "no measures were used to quantify this change.
　手術の処置に関するより詳細な報告は、細胞移植に関する他の研究者の理解を深めるだろう。例を挙げると、移植をするために除去した後の嗅粘膜の量や、組織の除去の技術や組織学についてだ。残念ながら、研究者はブラインド化されておらず、分析をする人材の信頼性についての記述は無かった。すべての患者は、AIS impairment scale－Ａにとどまった患者を含めて下肢機能の回復があった。可能だとしても、そのような広い領域での部分的な維持はまれである。生活の質の向上は被験者のもう１つの利益だと述べているが、「この変化量を測定するいかなる計測手段も用いられなかった」。
　Postoperative EMG findings were reported for 3 subjects who had indication of LE
voluntary contraction; however, no identification of these individuals was made or whether these subjects were tested preoperatively in these same muscles to show evidence of electrodiagnostic change. Bowel and bladder changes were described for only a few patients. No comparisons were made between pre- and postoperative urodynamics, and the finding of a change from intermittent catheterization to "Valsalva voiding" is not necessarily an indication of neurologic recovery. To fully study the effect on the bladder, urodynamic testing performed in all subjects would have offered more objective data.
　術後の筋電図の知見は3人の被験者の下肢随意筋の収縮が報告された。しかしながら、これらの患者の同定と、被験者が術前に電気的な診断の変化の証拠を示すために同じ筋肉をテストしたのかが同定されていない。膀胱や排泄機能の変化は２～３人の患者にのみ報告されている。術前と術後を比較する尿力学データはなく、間欠導尿法から「バルサルバ排尿法」への変化の知見は、かならずしも神経学的回復に必須の徴候ではない。膀胱の効果を完全に研究するために、尿力学的な試験が全ての被験者に実施されれば、より客観的なデータを提供するだろう。
　We are experiencing an exciting time in the field of SCI research, with so many studies currently underway and many anticipated trials in the near future [Cethrin (BA-21 0), HP-184 anti-nogo antibodies, minocycline, among others]. Research to discover therapies for SCI has made steady progress over the last several years (5), and continued progress is anticipated through novel approaches by individual centers, eventually leading to multi-center trials. While the limitations of this study have been elucidated, its publication has important implications. It is hoped that much can be learned from this trial and a randomized controlled trial can be discussed after analysis of the patients who have already undergone the treatment.
　我々は脊髄損傷研究の分野で刺激的な時期を過ごしており、多くの研究を現在実施しており、近い将来多くの臨床試験が実施されるだろう〔とりわけCethrin（BA-210）、HP-184、抗ノゴ抗体、抗体、ミノサイクリン〕脊髄損傷の治療法の研究はここ数年着実に前進している継続している5）。研究の前進が個々のセンターの新規のアプローチを通して続いている。それは最終的には多施設試験に至る。本研究の限界が説明される間、その公表には重要な含みがある。このトライアルや無作為統制治験がすでに試験を受けた患者の分析が論議でき、そこから多くを学ぶことが望まれる。
＊ Cathrin(BA-210)は、2005年12月にＦＤＡが認可した急性期の胸髄損傷・頸髄損傷治療薬。Bioxone社が開発した瘢痕に対するRho抑制剤。
＊ HP-184抗ノゴ抗体は、大手製薬企業Aventis Pharma proprietor Ltd が米国で第Ⅱ相試験中で、慢性脊髄損傷者の筋肉強化・感覚や痛覚の改善を目指す治療薬。
＊ ミノサイクリン（Minocycline）は、抗生物質の一種で現在感染症治療に使われている。

　REFERENCES（文献）
  1. Ramer LM, Ramer MS, Steeves ID. Setting the stage for functional repair of spinal cord injuries: a cast of thousands. Spinal Cord. 2005;1-28.
  2. Steeves I, Fawcett I, Tuszynski M. Report of international trials workshop on spinal cord injury. February 20-21, 2004. Vancouver, Canada. Spinal Cord. 2004;42:591 -597.
  3. Dobkin BH, Curt A, Guest I. Cellular transplants in China: Observational study from the largest human experiment in chronic spinal cord injury. Neurarehabil and Neural Repair. 2006;20:5-13.
  4. Lima C, Pratas-Vital I, Escada P, Hasse-Ferriera A, Capucho C, Peduzzi ID. Olfactory mucosa autograffs in human spinal cord injury; A pilot clinical study. J.
    Spinal Cord Med. 2006;29: 191 -203.
  5. Anderson DK, Beattie M, Blesch A, et al guidelines for studies of human subjects
    injury. Spinal Cord. 2005;43:453-458. Recommended with spinal cord


　AUTHORS' RESPONSE:
　著者の反論〔コメントに対するリマ医師らの反論〕
　The advice, comments and careful evaluation of our article by Dr. Kirshblum are greatly appreciated. We strived to perform this clinical study with care and accuracy. When sufficient data are collected and analyzed on additional patients, these findings will be reported. We greatly applaud the efforts of the International Collaboration on Repair Discoveries that has recently prepared guidelines for SCI clinical trials. Last year, a large group of clinicians and scientists from across the world met in Tocha, Portugal to exchange ideas regarding the olfactory mucosa autografts (OMA) procedure.
　我々の論文に対するKirshblu医師による助言、コメント、注意深い評価に大変感謝する。我々は注意と正確さを持ってこの臨床試験を実行することに努力した。さらに多くの患者の充分なデータが集められて分析されたとき、これらの知見を報告する予定である。我々は、脊髄損傷に関する臨床研究ガイドラインを最近まとめたICORD（再生発見のための国際共同研究International Collaboration on Repair Discoveries）*の努力を高く賞賛する。昨年、世界各地から多数の医師・科学者がポルトガルのTochaに集まり、嗅粘膜自家移植法（The Olfactory Mucosa Autografts:OMA）に関するアイデアを交換した。
＊注記 バンクーバーのブリティッシュ・コロンビア大学内におかれたICORDはJ.Steevesが代表者であり、ここではICCPの臨床研究ガイドラインの作成を指している。
　The basis for proceeding to a small clinical study was not our study in guinea pigs, although this study did provide safety data regarding the lack of overgrowth. Rather, the justification for this clinical study was the large number of experimental animal studies that document significant functional benefit and indications of anatomical repair using stem/progenitor cells (1-3) or OECs (4-6) in SCI. Studies also indicate that tissue containing stem/progenitor cells (7) or OECs (8) acts in a similar manner to purified populations of these cell types. Evidence of the usefulness of these cell types in CNS repair continue to be reported.
　この小規模の研究へ進めるための基礎はモルモットの我々の研究ではなかったが、この研究は過成長の不足に関して安全性のデータを提供した。それどころか、この臨床研究を正当化する理由は、幹細胞／前駆細胞1-3）やOEC4-6）が有意な機能的な効果と解剖学的な修復を示したことを立証する多数の動物実験によるものだ。それらの研究はまた、幹細胞、前駆細胞７）あるいはOEC8)を含む組織は純化したこれらの細胞と同様のふるまいをすることも示した。中枢神経系の修復におけるこれらのタイプの細胞の有効性の証拠が今後報告されるだろう。
　A recent study found that progenitor cells from adult human olfactory mucosa rescue axotomized rubrospinal neurons and promote functional recovery in SCI rats (9). Although there were a large number of studies supporting the use of stem/ progenitor cells and olfactory ensheathing cells (OECs) in SCI, patients were slowly enrolled (over a 2-year period), so that the study could be stopped if significant safety concerns arose.
　最近の研究では、成人のヒト嗅粘膜由来の前駆細胞は脊髄損傷ラット9）の脊核脊髄ニューロンを救って機能回復を促進することがわかった。脊髄損傷において幹細胞／前駆細胞とOECを用いた支持療法の多数の研究があるが、患者は（2年以上の期間をかけて）ゆっくりと登録されるので、もし安全に関して問題が生じても研究をストップすることができる。
　After it was decided to begin a small clinical study based on the experimental animal studies done by other researchers, two years were spent in the design of the OMA procedure. First, the olfactory mucosae from a large number of cadavers were examined histologically to determine the optimal region for graft removal and the age range in which this area was completely devoid of respiratory mucosa. Second, novel techniques were developed to remove pieces of olfactory mucosa using instrumentation so the graft containing progenitor cells and OECs could be obtained in a minimally invasivemanner. Innovative neurosurgical procedures were also required. Third, the actual surgical procedure was practiced on cadavers to increase proficiency and work out any technical problems before beginning the clinical study.
　他の研究者による実験動物研究に基づく小規模の臨床研究の開始が決定された後、OMA(嗅粘膜自家移植片)手順のデザインに2年間が費やされた。まず多数の解剖用死体からの嗅粘膜は組織学的に調べられたが、それは移植片を取り除く最良の場所と呼吸粘膜が完全に欠けている年齢層を調べるためだった。第二に、器具を用いて嗅粘膜の断片を除去する新しい技術が開発されたことで、前駆細胞とOECを含む移植片は最小限の侵襲で採取することができる。革新的な神経外科手技もまた必要とされた。第三に、実際の外科手技は解剖用死体で熟練度を高めて実践され、臨床開始以前のいかなる技術的問題も何とか解決した。
　We agree that it might have been better not to enroll any patients less than 1 year post-injury due to the occasional functional improvement that might occur from 6 to 1 2 months post-injury.
　受傷後１年以内の患者は、時折おきる機能回復が受傷後6ヶ月から12ヶ月の間に起こるので、被験者として登録しないほうが良かったかもしれないことに我々は同意する。
　Although it is possible that intervention at shorter times after injury may result in greater recovery, our limited results so far do not support this idea. Besides patient 1 (OMA at 6 months postinjury), the only other patient that changed from ASIA A to ASIA C was more than 6 years post-injury, and was actually the only patient with documented improvement in bowel and bladder function.
　受傷後より短時間のうちに介入することは、より大きい回復の結果を招くかもしれないが、我々の限られた結果からはこの考えを支持しない。患者１（受傷6ヶ月後にOMA移植）以外にASIA－AからASIA－Cに変化した唯一の患者は受傷後6年以上経過しており、実際に膀胱機能と排泄機能が回復した唯一の患者だった。
　Likewise, the other patient to improve by 7 points on follow-up lower extremity motor testing was more than 1 year post-injury at the time of the OMA procedure. In terms of sensory light-touch (although less definitive than sensory pin-prick), the increase in patient 2 (treated at 6 months) was less than other patients (patients 5 and 7) treated at 30 months post-injury. If earlier measures of outcome eventually become more predictive, it may be possible to revisit this question.
　同様に下肢運動テストのフォローアップで7ポイント向上した他の患者は、ＯＭＡ処置を受けたときには受傷後1年以上経過していた。触覚の局面（痛覚より限定的ではないが）において患者２（6ヶ月で処置）はほかの患者（受傷後30ヶ月で処置を受けた患者５、７）より小さかった。より早い時期の転帰尺度がより予測可能になれば、この問題を再考することもありうる。
　We neglected to include several points in our article that were cited by Dr. Kirshblum. Preoperative urodynamics revealed the lack of the voluntary control of bladder function in all patients. Postoperative urodynamic studies were only done in patients reporting
improvements in bladder function due to logistical difficulties. Preoperative rectal examinations revealed a lack of voluntary anal sphincter contraction in every patient. Electrodiagnostic results suggesting voluntary muscle contraction were observed in patients 1, 3, and 5 postoperatively. Greater details of the OMA procedure will be presented in both otolaryngological and neurosurgical journals.
　我々は、Kirshblum医師によって言及されたいくつかのポイントを我々の論文に含むことを怠った。術前の尿力学検査は、全ての患者の膀胱機能の随意コントロールの欠如を明らかにした。術後の尿力学研究は、尿の流れの困難だった膀胱機能の向上を報告した唯一の患者に行われた。術前の直腸診では、すべての患者で肛門括約筋の随意収縮の欠如が明らかになった。術後の電気診断の結果は、患者１、３、５で随意筋の収縮が観察された。OMA処置のより詳しい内容は、耳鼻咽喉科学誌・神経外科誌の双方で公開されるだろう。
　Our reason for continuing to enroll patients (beyond the first 7) was the lack of serious side effects in the long-term follow-up of these first 7 patients who were enrolled
over a 2-year period. We believe that this evidence is stronger than any further experimental animal studies.
　我々が（最初の7人からさらに）患者を登録し続けている理由は、これらの最初の2年以上登録されている7人の患者が長期のフォローアップで深刻な副作用が生じていないためだ。我々は、この証拠はいかなる実験的な動物実験よりも強いと信じる。
　However, animal studies in chronic, severe SCI-injured　rodents may provide ways of improving outcome by　modifying the OMA procedure or through a combination　approach.
　しかしながら、慢性の重篤な脊髄損傷のげっ歯類は、OMA処置の修正やコンビネーションアプローチにより、結果をより向上させる方法を提供する可能性がある。
　Although effectiveness cannot be proven in such a small clinical study, there were indications of possible benefit in all patients that are unlikely to be due to late spontaneous recovery or placebo effects.
　効果はこのような小規模の臨床試験では証明できないが、遅発性の自発的回復やプラセボ効果のためでもなく、全ての患者に起こりうることを示す。
　To prove possible effectiveness, a clinical trial using blinded evaluators with more outcome measures would be required with a control group of patients possibly undergoing late decompressive surgery.
　可能な効果を証明するための、より多くの転帰尺度によるブラインド評価を用いた臨床研究が、遅れて実施される減圧手術を実施した統制群の患者で必要になるだろう

　Furthermore, all patients enrolled in the trial would need to be in an intense rehabilitation program for several months before and affer the intervention period to maximize possible improvement and separate the effects of OMA procedure and rehabilitation. Although using one's own cells may be safer, easier, and more effective, support for such a clinical trial is difficult due to the lack of commercial product or patented procedures that would engender biotech company support.
　さらに、臨床試験に登録した全ての患者は、術前と術後数ヶ月間、強度のリハビリテーションが必要となるが、その理由は可能性を最大限にするためとＯＭＡ処置とリハビリテーションの効果を分けるためである。自分の細胞を使うことはより安全で使いやすく、より効果的だが、このような臨床試験をサポートするのは困難である。それは商品不足とバイオ企業の支持を生む特許を受けた手法のためだ。

　REFERENCES:
  1. Oka S, Honmou O, Akiyama Y, et al. Autologous transplantation of expanded neural precursor cells into the demyelinated monkey spinal cord. Brain Res. 2004;1030:　 94-102.
  2. Pfeifer K, Vroemen M, Blesch A, Weidner N. Adult neural progenitor cells provide a permissive guiding substrate for corticospinal axon growth following spinal cord injury. Eur J. Neurosci. 2004;20:1 695-1704.
  3. Karimi-Abdolrezaee S. Eftekharpour E, Wang J. Morshead CM, Fehlings MG. Delayed transplantation of adult neural precursor cells promotes remyelination and functional neurological recovery after spinal cord injury. J Neurosci. 2006;26:3377-3389.
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  6. Pascual JI, Gudino-Cabrera G, Insausti R, Nieto-Sampedro M. Spinal implants of olfactory ensheathing cells promote axon regeneration and bladder activity after bilateral lumbosacral dorsal rhizotomy in the adult rat. I Urol, 2002;167:1522-1526.
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  9. Xiao M, Klueber KM, Lu C, Guo Z, Wang H, Roisen Fl. Human adult olfactory neural progenitors rescue axotom-ized rodent rubrospinal neurons and promote functional recovery. Exp Neural. 2005;1 94:12-30.
　　　　Carlos Lima, MD
　　　　Jose Pratas-Vital, MD
　　　　Pedro Escada, MD
　　　　Armando Hasse-Ferreira,
　　　　Clara Capucho, MD
　　　　Jean D. Peduzzi, PhD

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